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嗎啉衍生物

嗎啉衍生物的合成研究本文對嗎啉省生物的合成進行了研究,重點研究了以嗎啉、甲醛和甲酸為原料,制備N-甲基嗎啉的合成工藝,其收率達到92%,并對N-甲基氧化嗎啉的合成方法進行了探索。對于治療抑郁癥的藥物嗎氯貝胺及其中間體N-(2-胺乙基)嗎啉的合成進行了研究。

關鍵詞:嗎啉衍生物;N-甲基嗎啉;N-(2-胺乙基)嗎啉;嗎氯貝胺

嗎啉及其衍生物是一類十分重要的化合物,廣泛應用于農藥、醫藥和化工等行業[1,2]。N-甲基嗎啉、N-甲基氧化嗎啉和N-(2-胺乙基)嗎啉是嗎啉的幾種重要衍生物,本文將對上述幾種嗎啉衍生物以及嗎氯貝胺的合成進行簡要探討。N-甲基嗎啉(N-Methylmorpholine)是一種有機中間體,無色透明液體,具有氨臭味,沸點115℃～117℃,能與水、乙醇混溶[3,4]。N-甲基氧化嗎啉(MMNO)是一種雜環叔胺氧化物,分子式C5H11NO2,熔點184.2℃,易溶于水,與1～4分子的水形成結晶水合物,一水合物的熔點76.5℃,二倍半水合物的熔點為40.5℃?？尚纬蓮娏业臍滏I,并能與纖維素形成牢固的溶劑化層,使之進入溶劑當中,生成一種粘性的纖維素溶液,因此用于紡絲,制造人造棉、玻璃紙、食物腸衣等[5]。

N-(2-胺乙基)嗎啉是抗抑郁藥嗎氯貝胺的重要中間體[6]。嗎氯貝胺是新一代單胺氧化酶抑制劑[7],該藥的療效確切,臨床安全性好,作用譜廣,是現階段一種較為有效的抗抑郁藥[8]。1　試驗部分N-甲基嗎啉和N-甲基氧化嗎啉的合成在500mL4口瓶中,投入130g嗎啉(1.50mol)。將146g40%(質量分數)的甲醛溶液(1.95mol)與92g90%(質量分數)的甲酸溶液(1.80mol)混合,在30℃充分攪拌,滴入甲醛-甲酸混合溶液,滴加時間約1h。滴加完畢后,升溫至70℃～80℃,繼續反應2h。迅速加入固體NaOH至反應液分層。分離有機相進行蒸餾,收集114℃～117℃的餾分141g,即為N-甲基嗎啉。經氣相色譜分析,產品純度在99%以上,收率可達92.4%。在500mL4口瓶中,投入制得的N-甲基嗎啉102g(1.0mol)。在20℃充分攪拌,緩慢滴入30%(質量分數)的H2O2120g(1.05mol),滴加時間約1h,控制溫度在70℃±2℃,繼續反應6h。

反應結束后,微熱除去殘余的H2O2,再加入苯,共沸脫水。有晶體析出,過濾,用丙酮進行重結晶,得到淺黃色的N-甲基氧化嗎啉水合物結晶89g,產品收率約為76%。1.2　N-(2-胺乙基)嗎啉的合成在500mL4口瓶中,投入一縮二乙二醇100g(0.94mol),在室溫下充分攪拌,緩慢滴加250gSOCl2(2.10mol),滴加完畢后,繼續攪拌3h,升溫,回流3h。冷卻,將反應物傾入冷水中,靜置分層,分離。用飽和碳酸鈉水溶液洗滌有機相至中性,并用無水氯化鈣干燥。處理后的有機相進行減壓蒸餾,在5062Pa,收集沸點122℃～124℃的餾分121.5g,即為2,2′-二氯二乙醚。收率為89%,純度99%。在250mL4口瓶中,投入36.0g乙二胺(0.6mol),充分攪拌,滴加28.6g制得的2,2′-二氯二乙醚(0.2mol),控制溫度低于70℃,滴加時間約1h,在60℃保溫2h,降溫至50℃,加入17g固體氫氧化鈉,冷卻,過濾。濾液進行減壓蒸餾,在8666Pa,收集沸點118℃～130℃的餾分16.9g,即為N-(2-胺乙基)嗎啉,收率為59.3%。

嗎氯貝胺的合成將13.0gN-(2-胺乙基)嗎啉(0.1mol)溶于150g甲苯中,控制溫度為0℃～5℃,充分攪拌,滴加17.5g對氯苯甲酰氯(0.1mol),滴加完畢后,在30℃～40℃保溫1h,在室溫下除去沉降,減壓濃縮,得白色結晶性粉末10g,收率37.5%。

N-甲基嗎啉和N-甲基氧化嗎啉的合成NHO+HCHO+HCOOHNOCH3+CO2+H2O圖1　N-甲基嗎啉的合成路線對于N-甲基嗎啉的合成,考慮經濟原因,應使嗎啉得到充分利用,一般使甲醛和甲酸過量。經過分析各組反應數據,增加甲醛的投入量對提高收率有一定作用,而增加甲酸投入量的作用并不明顯。本反應為放熱反應,反應溫度過高,有副反應發生,影響收率。對于反應時間,通過試驗數據,可以得出,反應2h后,N-甲基嗎啉的收率均可達到90%以上,超過2h,產物收率提高有限,見表1(嗎啉、甲酸和甲醛摩爾比為1.0∶1.2∶1.3;反應溫度75℃)。

反應時間對N-甲基嗎啉收率的影響反應時間h產品收率%170.8291.3391.3491.4591.5692.4NOCH3+H2O2NOOCH3圖2　N-甲基氧化嗎啉的合成路線N-甲基氧化嗎啉的合成反應是由H2O2分解產生的新生態氧是雙自由基進攻N-甲基嗎啉分子中N上的孤對電子。我們對反應體系的pH值以及N-甲基嗎啉的濃度對于此反應的影響進行了探討,表2(溫度70℃,反應時間6h)和表3(pH值為8,反應溫度70℃,反應時間6h)。

試驗的pH值是由35%(質量分數)HCl和40%(質量分數)NaOH溶液共同來調節的。由試驗數據可以得出,pH值對反應的影響很大,在酸性或較強的堿性條件下(pH值為4、6、12、14),產品含量非常低,在中性或弱堿性條件下(pH值為7～9),氧化產物的產品含量達到80%以上。這是由于H2O2的分解速度受pH值影響的結果。N-甲基嗎啉濃度對產品收率影響很小。在反應過程中,我們曾嘗試添加催化劑(FeCl3)以促進H2O2的分解速率,但收率幾乎不變。催化劑的加入使反應液呈現紅色,形成懸浮液,造成產品分離困難。

N-甲基氧化嗎啉的合成是通過氧化反應實現的,該氧化反應由于生成的氧化物與水形成氫鍵,是一個強放熱反應,會發生爆沸現象。滴加H2O2時,溫度不宜過高,反應所產生的熱量可以維持反應進行下去。如果滴加溫度較高,反應體系顏色加深,最終影響產品純度。對于N-(2-胺乙基)嗎啉的合成,應首先合成2,2′-二氯二乙醚。對于此反應,選用二氯亞砜作氯化劑,產品收率高,幾乎無副反應發生,目的產品易分離提純。減壓蒸餾時,確定收集餾分的條件:溫度122℃～124℃,壓力5062Pa。在此條件下,2,2′-二氯二乙醚的收率達到了89%,而且產品純度可達99%。

二氯二乙醚與乙二胺的反應是很復雜的。除生成目的產品N-(2-胺乙基)嗎啉外,還會生成一系列副產物,低反應物的濃度應有利于分子內的反應,所以本文對反應物的濃度,分子比,加料速度等影響因素進行了試驗,并對此反應在不同反應溫度、反應時間的條件下所得出的試驗數據,見表4(反應溫度為60℃)和表5(反應溫度為60℃)的分析,發現反應適宜溫度為60℃,適宜時間為2h,產率可達59.3%,但產品純度不十分理想。表5　反應時間對合成N-(2-胺乙基)嗎啉的影響反應時間h產品收率%0.542.91.050.01.555.32.059.32.559.52.3　嗎氯貝胺的合成ONCH2CH2NH2+ClCOCl-HClONCH2CH2NH+COCl圖4　嗎氯貝胺的合成路線本文以N-(2-胺乙基)嗎啉和對氯苯甲酰氯為原料,經上述反應得到了嗎氯貝胺。經過核磁分析,該固體產品含有一定量雜質,其原因應是上一步反應制得的產品純度較低或是對氯苯甲酰氯部分水解生成對氯苯甲酸,因而發生副反應所致。xrfm4biR

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